In den letzten Jahren hat es sich immer mehr herauskristallisiert, dass POTS oft in Folge einer Autoimmunerkrankung auftritt. Bei Autoimmunerkrankungen können Autoantikörper z.B. Zellen des Körpers angreifen oder spezifisch die Rezeptoren beeinflussen. In welcher Form agieren Autoantikörper nun bei POTS? Was tun sie? Wie können Autoantikörper all diese Symptome bei POTS erzeugen? Die im Moment geltende Annahme ist, dass die POTS -Antikörper hauptsächlich als β-Agonisten und/oder als α-Antagonisten fungieren.

Agonist, Antagonist? Definition und Bedeutung

Agonist: (von altgriechisch ἀγών agón „Kampf, Wettkampf, Wettstreit“) steht in der Pharmakologie für einen Wirkstoff, der einen bestimmten Botenstoff nachahmt oder ersetzt. Er aktiviert/stimuliert/verursacht eine Reaktion des Rezeptors.

Antagonist: (von altgr. ἀνταγωνιστής antago’nistes, der Gegenhandler‘) steht in der Pharmakologie für einen Wirkstof, der einen Agonisten in seiner Wirkung hemmt, ohne selbst eine pharmazeutisch bedeutsame Wirkung auszulösen. Entsprechende Agonisten können zum Beispiel Hormone oder Neurotransmitter sein. Er deaktiviert/behindert/blockiert eine Antwort/der Rezeptor reagiert nicht.IMG_2217
Agonisten schalten Rezeptoren an und Antagonisten schalten Rezeptoren aus. Unter einem Rezeptor (von latein, receptor = Empfänger) versteht man ein Molekühl einer Zelle, welches sich entweder auf einen Reiz hin oder nach der Anlagerung eines anderen Molekühls (Botenstoff) verändert. Diese Veränderung bewirkt über eine „Signaleinrichtung“ innerhalb einer Zelle, eines Organs oder Organsystems eine Reaktion. Rezeptoren sind entscheidend für alle Funktionen unseres Körpers. Bei den Rezeptoren, die das Thema dieses Blogbeitrages sind, handelt es sich um die adrenergen und die muskarinergen Rezeptoren, die quasi das Nervensystem regieren.
Ein bei POTS relevantes Beispiel für Antagonisten und ihre Wirkung auf Rezeptoren sind Betablocker. Diese Medikamente blockieren β-Rezeptoren, daher die Bezeichnung ‚Betablocker“. Sie senken den Blutdruck und den Puls.
Der Wirkstoff Isoprenalin ist ein β-Agonist. Dieser aktiviert die β-adrenergen Rezeptoren und erhöht damit die Herzrate – daher ist es kein geeignetes Medikament bei POTS. Manchmal wird Isoprenalin bei der Kipptischuntersuchung gegeben. Für POTS Patienten ist das eine ganz unangenehme Erfahrung, schlimmer noch, als beim  noralen Kipptischtest.

Rezeptoren

Was ist die Aufgabe von α- und β-adrenergen Rezeptoren (Alpha and Beta)?

Im Beispiel wurde ein β-Rezeptor genannt, denn es gibt bei den adrenergen Rezeptoren des Nervensystems verschiedene Typen, α und β. Aktiviert werden sie durch Katecholamine (Botenstoffe wie Adrenalin, Noradrenalin) und beiden gemeinsam ist, dass über sie der sogenannten Kampf- oder Fluchtreflex (Fight or Flight) des sympathischen Teils des Autonomen Nervensystems gesteuert wird. (Mehr dazu, ist im Blogbeitrag „das Autonome Nervensystem “ https://potsplatzblog.wordpress.com/das-autonome-nervensystem-dysautonomien-und-pots/ zu lesen.) Aber sie sind für verschiedene Funktionen zuständig, die beiden wichtigsten sind:

α-Rezeptoren – verantwortlich für die Vasoconstriktion der Venen

β-Rezeptoren – erhöhen den Output des Herzens.
(Gerade β – Rezeptoren steuern noch viel mehr…)

α- und β-Rezeptoren gliedern sich jeweils auf in Subtypen (β1, β2, α1, α2…etc) und dann gibt es noch Subtypen der Supertypen (ie. α2A, α2B, α2C..).

Was ist die Aufgabe der muskarinergen Rezeptoren?

Die bisher beschriebenen adrenergen Rezeptoren kommen ausschließlich beim sympathischen Teil des Autonomen Nervensystems vor. Das parasympathische Nervensystem hingegen verfügt über Acetylcholinrezeptoren, also Rezeptoren, die auf Acetylcholin ansprechen. Davon gibt es zwei Typen, die nikotinischen Rezeptoren (nAChR), welche außer auf Acetylcholin auch auf Nikotin reagieren. Und die muskarinergen (mAChR) welche außer auf Acetylcholin auch auf Muskarin reagieren.
Die muskarinergen Rezeptoren werden in die Subtypen M1 bis M5 unterschieden. M1 kommt in vegetativen Ganglien, M2 im Herzen und M3 in glatter Muskulatur vor, hierbei vor allem im Verdauungstrakt. Die Funktionen von M4 und M5 sind noch nicht gänzlich bekannt, man findet sie im Gehirn vor.

IMG_2240

Dr. Kem, 2016

Das Konzept des autoimmunen Ursprungs des POTS

Dank der Organisation Dysautonomia International und der Ergebnisse einer Reihe von POTS -Experten wie Dr Kem, Dr. Vernino, Dr Satish Raj und Forschergruppen der Universität von Oklahoma, der Vanderbilt Universität, der länderübergreifender Arbeit eines Teams um Fluge, Mella und Scheibenbogen gibt es inzwischen genügend Evidenz, dass POTS in vielen Fällen autoimmunen Ursprungs ist. (http://jaha.ahajournals.org/content/3/1/e000755.full ) Weiterhin erforscht eine internationale Gruppe, in der Dr. Gerd Wallukat vom Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin Berlin-Buch (MDC) ein Mitglied ist, zu Autoimmunität beim Posturalem Tachykardiesyndrom  , dabei wird es auch um Behandlungsoptionen gehen.

IMG_2235Dies bedeutet jedoch nicht, dass POTS immer eine Folge von Autoimmunprozessen ist. Aktuell wird von von einem Anteil von mindestens einem Drittel an autoimmunem POTS ausgegangen. Und deshalb ist die Beteiligung von Autoimmunprozessen bei POTS ein wichtiger
Forschungsschwerpunkt bei POTS.

Was machen denn die Autoantikörper, um ein POTS zu erzeugen? Ein zur Zeit angenommener Mechanismus ist, dass Autoantikörper entweder die Funktion von β-Agonisten, und/oder α-Antagonisten, bzw. von muskarinergen Agonisten/Antagonisten übernehmen oder die Rezeptoren so modellieren, dass die Wirkung der jeweiligen Botenstoffe auf die Rezeptoren verstärkt oder abgeschwächt wird.
Im Falle einer Funktion von β-Agonisten würden diese POTS Antikörper z.B. die β-adrenergen Rezeptoren aktivieren. In Folge dessen steigt die Herzrate. Gleichzeitig behindern sie in ihrer Wirkung als α-adrenerge Rezeptorantagonisten die Vasokonstriktion, Beides zusammen führt zu den bekannten Schwierigkeiten die POTS Patienten beim Stehen bekommen. Entsprechendes gilt auch für muskarinerge (mAChR) Autoantikörper, welche z.B. verantwortlich für das Sjögren Syndrom sein können, dieses ist in manchen Fällen mit einer POTS Symptomatik verbunden. (Adrenerge Autoantikörper, welche als Agonisten agieren, können jedoch auch die Rezeptoren dauerhaft stimulieren, eine gefährliche Überlast an Calzium-Ionen erzeugen, Mastzellen reifen und degranulieren lassenund letztendlich auch noch den Zelltod (Apoptosis) induzieren.)

Sehr wahrscheinlich gibt es bei POTS, wie eben bei Autoimmunerkrankungen üblich, auch weitere Autoantikörper mit divergierenden Mechanismen. Die eine Person hat vielleicht mehr α-deaktivierende Autoantikörper, während eine andere Person evtl. mehr β-aktivierende Autoantikörper oder mAChR deaktivierende Autoantikörper hat. Je nach „Mischungsverhältnissen“ kommt es zu verschiedenen Symptombildern bei den Betroffenen. Weiterhin gibt es noch Autoantikörper zu Kalzium-Kanälen, spannungsaktivierten Kaliumkanälen, Peripherin,… Dazu wird es noch autoimmunes POTS geben, ohne dass Autoantikörper gefunden werden können – es sind ja mit Sicherheit noch nicht alle bekannt.

Agonist/Antagonist und Medikamente

Eine Reihe der bisherigen wichtigsten Medikamenten für POTS wirken als α-β Agonisten & Antagonisten.

Propanolol: β-Antagonist, blockiert β-adrenerge Aktivität
Dieser Arzneistoff wirkt bei vielen Patienten und wird häufig verschrieben. Propanolol ist ein nicht selektiver Betablocker, und zwar ein β-Antagonist. Da er so oft so gut hilft, könnte als Beweis angesehen werden, dass bei POTS agonistisch wirkende β-adrenerge Autoantikörper involviert sind.

Metropolol: β-Antagonist, blockiert β1-adrenerge Aktivität
Der Arzneistoff Metropolol macht das gleiche wie Propanolol, ist jedoch ’selectiv‘. Propanolol blockiert alle Unterarten der β-adrenergen Rezeptoren, während Metropolol nur ‚β1‘ blockiert.

Midodrin: α-Agonist, verstärkt Vasokonstriktion.
Gerade Patienten mit eher niedrigem Blutdruck (aber nicht nur) profitieren sehr von diesem Arzneistoff. Dies weist darauf hin, dass Antikörper, welche α-1 Rezeptoren blockieren, also wie α-1 Antagonisten wirken, ebenfalls ein Teil des POTS Puzzle sein können.

Medikamente gegen Schlafstörungen und Depressionen, wie Trazodon und Remeron sind beide α-Antagonisten und behindern die Vasokonstriktion. Das ist bei beiden eine Nebenwirkung, sie α-1 werden bei Depressionen und Schlafstörungen eingesetzt. POTSies leiden meist an Schlafstörungen und häufig kommt es aufgrund der von POTS bedingten Einschränkungen zu Depressionen. Die Wirksamkeit dieser Antidepressiva ist jedoch nicht auf das Gehirn beschränkt, so kann es aufgrund der verminderten Vasokonstriktion zu Hypotonie kommen und die Symptome des POTS verschlimmern sich in Folge.

Therapien gegen Autoimmunerkrankungen

Eigentlich wäre es viel eleganter, bei bestehender Autoimmunerkrankungen, diese zu heilen. Dies gelingt jedoch (noch) nicht, aber es gibt Therapien, durch welche die Menge der Autoantikörper reduziert wird – Immunsupression (Predisolon), IVIG, monoklonare Antikörper (Rituximab, Cyclophosphamid).

Zu den speziellen POTS Autoantikörpern laufen aktuell auch Forschungen zur Plasmaphoresis und Immunadsorption. Weiterhin wird an der Entwicklung von Peptidmolekühlen, welche die Autoantikörper blockieren sollen, gearbeitet.

 

 

A. Haberland, G. Wallukat, C. Dahmen, A. Kage and I. Schimke, (2011). Aptamer Neutralization of Beta1-Adrenoceptor Autoantibodies Isolated From Patients With Cardiomyopathies. Circulation Research. 2011;109:986-992, originally published October 13, 2011. http://circres.ahajournals.org/content/109/9/986

Li, H., Yu, X., Liles, C., Khan, M., Vanderlinde-Wood, M., Galloway, A., et al. (2013). Autoimmune Basis for Postural Tachycardia Syndrome. Journal of the American Heart Association, 3(1), e000755–e000755. http://doi.org/10.1161/JAHA.113.000755

Loebel, M., Grabowski, P., Heidecke, H., Bauer, S., Hanitsch, L. G., Wittke, K., et al. (2016). Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity, 52, 32–39. http://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.09.013