Der Noradrenalintransporter (NET) und POTS

Noradrenalin ist ein Neurotransmitter, der von Nervenzellen des sympathischen Nervensystems produziert wird hier zu weiterem: LINK

Kurze Zusammenfassung zu Noradrenalin bei POTS:

Wenn eine gesunde Person aufsteht, setzen sympathische Nerven im Herzen Noradrenalin frei. Dieses veranlasst das Herz ein wenig schneller zu schlagen. Gleichzeitig stimulieren weitere sympathische Nerven die Venen, so dass sie enger werden und verhindert wird, dass sich das Blut in den Beinen und Füßen sammelt. Ganz unabhängig von der Reaktion der Venenwände scheint bei POTSies diese automatische Reaktion im Herzen überstark zu sein, was zu einer übertriebenen Erhöhung der Herzfrequenz führt.

Wenn Noradrenalin von den Enden der sympathischen Nervenzellen freigesetzt wird, tritt es in einen mit Flüssigkeit gefüllten Raum, den synaptischen Spalt, ein. Noradrenalin durchquert die Spalte und bindet dann an der anderen Seite der synaptischen Spalte an spezifische Rezeptormolekülen der Zelle  Dies löst die gewünschten Effekte des sympathischen Systems in der Zielzelle aus.

Normalerweise wird das Noradrenalin – und zwar das, das an Rezeptoren gebunden ist sowie das, welches noch in der Spaltflüssigkeit fließt – durch ein Protein namens NET (das Noradrenalin-Transporter-Protein) quasi aufgesaugt und dann in die sympathische Nervenzelle zur Wiederverwendung verbracht.

Wenn jedoch das NET-Eiweiß nicht richtig funktionieren würde, dann schwämme das Noradrenalin weiter im synaptischen Spalt oder bliebe an die Rezeptormoleküle gebunden, was möglicherweise eine überstarke Reaktion beim Aufstehen verursachen würde. Im Herzen könnte dies zu einem zu hohen Anstieg der Herzfrequenz beim Stehen führen. Es würde ebenso Auswirkungen im Gehirn geben. Auch dort verengen sympathische Nerven normalerweise die Blutgefäße etwas wenn man aufsteht. Bei einem Überschuß an Noradrenalin in dem synaptischen Spalt können die Blutgefäße im Gehirn zu eng werden, was zu Schwindel bis zu Synkopen führen kann. Wenn also der Noradrenalintransporter das Noradrenalin nicht aus der synaptischen Spalte und von den Rezeptoren entfernt, dann kann man die typischen POTS Symptome erwarten.

Die Mutation des NET Genes in einer Familie

Die Verbindung einer Mutation eines Gens, das mitverantwortlich ist für den Bau des Noradrenalintransporter (NET), und POTS wurde schon sehr früh in der Forschung zu POTS gemacht. Durch dieses Genänderung ist die Funktionsfähigkeit des Neurotransporters stark eingeschränkt. Entgegen der Hoffnung, nun eine der häufigen Ursachen für diese auch als „hyperadrenerg“ bezeichnete Form des POTS gefunden zu haben, fand sich diese Genänderung nur bei Mitgliedern einer Familie. Bei diesen Betroffenen war der Transporter nur zu 2% wirksam. Dennoch hat ein Teil der Menschen mit POTS, trotz korrektem NET Gen, nur wenig oder kein NET-Eiweiß.

 Epigenetik!

Neben direkten Veränderungen eines Gens, die zu Fehlbildungen von Eiweißstrukturen und damit zu mangelhafter Funktion führen können, gibt es auch die Möglichkeit, dass ein Gen, also der Bauplan für das Eiweiß, nicht abgerufen wird. Das Gen wird sozusagen ausgeschaltet. Damit fehlt dieses Eiweiß und dann wird z.B. im Falle des NET, dieser nicht korrekt gebaut und damit ist seine Funktion ebenfalls eingeschränkt.

Potentielle epigenetische „Stoppzeichen“ gefunden

Eine australische Forschergruppe ist der Frage nachgegangen, ob solch ein „Stoppzeichen“ für das fragliche Gen bestehen könnte und sie wurde fündig: ein winziges Molekül, eine Ribonukleinsäure (RNA) namens let-7i micro RNA, von dem man weiß, dass es Gene zum Schweigen bringt, könnte bei einigen POTS Patienten dafür verantwortlich sein. So wurde in den weißen Blutkörperchen von einigen Patienten mit POTS weit mehr von dieser Mikro-RNA gefunden, als in Zellen von  gesunden Kotrollpersonen.

Die Suche nach Medikamenten

Zum Schweigen gebrachte Gene könnten in vielen Fällen durch geeignete Substanzen wieder quasi zum Reden gebracht werden, sie werden abgelesen und damit wird das benötigte Eiweiß gebildet. Bei dem zum Schweigen gebrachten Gen, der davon betroffenen POTSies machte Vorinostat diesen Trick. Von Vorinostat (Suberanilohydroxaminsäure oder SAHA) ist bekannt, dass es einige Gene wieder aktivieren kann. In der Petrischale mit weißen Blutzellen betroffener POTSies, erhöhte es die Menge an NET-Protein in den Zellen dramatisch, vermutlich indem das NET-Gen wieder eingeschaltet wurde. Aber obwohl es in weißen Blutkörperchen gut funktioniert, wurde Vorinostat bei POTS Patienten nicht getestet. Denn bedauerlicherweise besitzt Vorinostat einige unangenehme Nebenwirkungen. Es müssen andere Medikamente, besser verträglichere, getetestet werden. Außerdem erfolgte bislang die Forschung nur an wenigen Zelltypen. Blutplättchen und Zellen aus den Venenwänden sind leicht von Patienten zu bekommen. Doch bei POTS wäre es wichtig zu untersuchen, was in den engen synaptischen Spalten sympathischer Nervenzellen im Herzen vor sich geht und dies ist viel schwieriger. Vielleicht ist das Herz aufgrund der engen Spalten besonders anfällig für die Auswirkungen eines NET-Eiweißmangels. Dies würde den großen Anstieg der Herzfrequenz beim Aufstehen der Patienten erklären.
Trizyklischen Antidepressiva, Ephedrin sowie die Drogen Kokain und Amphetamin wirken ebenfalls auf das NET-Protein, doch sie sollten id.R.von POTSies vermieden vermieden werden.
Quellen:

1. Abdul Waheed Khan et al. NET-Silencing von Let-7i bei posturaler Tachykardie-Syndrom. JCI Einblick, 2017.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5358482/

2. John R. Shannonet al. Orthostatische Intoleranz und Tachykardie im Zusammenhang mit Noradrenalin-Transporter-Mangel. Das New England Journal der Medizin, 2000.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200002243420803

3.Christoph Schroeder et al. Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung als menschliches Modell der orthostatischen Intoleranz. Zirkulation, 2002.
http://circ.ahajournals.org/content/105/3/347.long

4. Elisabeth Lambert et al. Veränderte sympathische Nervenreaktivität und Norepinephrin-Transporter-Expression bei Patienten mit posturalem Tachykardie-Syndrom. Circ. Arrhythmie Elektrophysiologie, 2008.

http://circep.ahajournals.org/content/1/2/103.long

5. Richard Bayleset al. Epigenetische Modifikation des Norepinephrintransportergens beim posturalen Tachykardiesyndrom. Arteriosklerose, Thrombose und Vaskuläre Biologie, 2012.

http://atvb.ahajournals.org/content/32/8/1910.long

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